自免药物赛道换“新天地”

自免药物赛道进入了“新天地”。

近日，礼来宣布斥资32亿美元收购Morphic Therapeutics，拿下治疗炎症性肠病的口服α4β7整合素小分子抑制剂MORF-057。这是礼来继去年6月以24亿美元收购Dice Therapeutics，获得口服α4β7项目后，再度强化α4β7靶点管线布局。

从白介素（IL）、JAK逐渐替代TNF-α，再到新一代的α4β7崛起，自免药物靶点正经历着明显的代际更迭。紧追这一趋势的中国药企，即将迎来丰收的季节。

01

TNF-α退场，

白介素与JAK崛起

靶点布局呈现明显代际，是自免药物赛道进入“新天地”的其中一大体现。

从发展历程看，自免赛道大致可以被划分为两个阶段，其中第一阶段（2010年之前）主要由阿达木单抗、英夫利西单抗等TNF-α抑制剂为市场主流，第二阶段（2010年至今）则主要以白介素（IL）和JAK靶向药物为热门布局方向。

艾伯维的阿达木单抗，无疑是TNF-α抑制剂时代的典型代表，此药物凭借获批银屑病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等多个适应症，自2020年上市以来累计销售额超过2000亿美元，其中2012-2022年更是连续10年蝉联全球“药王”宝座。

不过，随着专利到期、生物类似药的批量上市，2023年阿达木单抗的销售额出现大幅下滑，且被默沙东的K药抢走了全球“药王”宝座。

自免赛道靶点布局呈现明显代际

资料来源：Insight、开源证券研究所

长江后浪推前浪，一代新人胜旧人。

近年来，IL与JAK正逐渐替代TNF-α。其中，全球已获批上市的白介素抑制剂类型，包括IL-4R、IL-6R、IL-17、IL-23、IL-12/IL-23等。

例如，IL-4R靶点有赛诺菲的度普利尤单抗，IL-6R靶点有罗氏的托珠单抗，IL-17靶点有诺华的司库奇尤单抗、礼来的依奇珠单抗，IL-23靶点有强生的古塞奇尤单抗、艾伯维的瑞莎珠单抗，IL-12/IL-23靶点有强生的乌司奴单抗。

2023年，度普利尤单抗、乌司奴单抗销售额均超过百亿美元，瑞莎珠单抗、司库奇尤单抗、托珠单抗、依奇珠单抗的销售额也超过20亿美元。

自免领域部分单抗类药物梳理

资料来源：东海证券研报

除白介素外，JAK也是新一代自免药物布局的热门靶点。

JAK属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型。不同的JAK家族成员能够传导不同的STAT通路，其中JAK1与JAK3与多种自免疾病密切相关，JAK2与血液系统的疾病密切相关。

截至目前，全球共有17款JAK抑制剂获批上市，包括诺华/Incyte的芦可替尼、辉瑞的托法替尼、礼来的巴瑞替尼、艾伯维的乌帕替尼等。

2023年，芦可替尼、乌帕替尼销售额分别达43亿美元、39.7亿美元，巴瑞替尼销售额有望在今年突破十亿美元。

此外，还有一些其他的自免类药物靶点验证了成药性，包括靶向CD80和CD86的阿巴西普，靶向PDE-4的阿普米司特、罗氟司特、克立硼罗，靶向α4β7的Entyvio（维得利珠单抗），以及靶向BAFF的贝利尤单抗、泰它西普（BAFF/APRIL）等。

02

自免药物新战场，

巨头争霸IBD、IgA肾病

自免药物赛道“换新天”，还体现在新适应症上。

种类繁多，是自免疾病的显著特性。这是由于免疫系统错误地攻击人体不同的组织部位，从而诱发不同种类的自免疾病。目前，已发现的自免疾病共有100余种。

过去，全球已获批上市的自免药物，多针对患者基数大且有效治疗药物较少的适应症，包括银屑病、类风湿性关节炎、强制性脊柱炎等。

主要自身免疫疾病分类及其全球发病率

数据来源：健康界、医脉通、国际免疫学杂志、东方证券研报

这几年，海外制药巨头频繁布局患者人数不低且临床未满足需求较大的自免疾病，包括IBD、IgA肾病。

IBD包括溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD），主要由肠道黏膜免疫系统异常导致，终生可复发，曾被称为“不死的癌症”。据流行病学数据显示，目前全球约有600-800万IBD患者，主要集中在欧美地区。

在IBD领域，已经诞生了大药。武田制药的α4β7整合素抑制剂Entyvio（维得利珠单抗）在UC的头对头试验中打败了阿达木单抗，2023年销售额高达54亿美元。

由此，IBD成为了MNC巨头争霸的新战场，布局方向集中在TL1A和整合素α4β7。

2023年4月，默沙东豪掷108亿美元收购Prometheus Biosciences，拿下首发适应症为UC的核心管线TL1A单抗PRA023；去年10月，罗氏以71亿美元收购Telavant，获得用于治疗IBD的潜在首创新型TL1A抗体RVT-3101，SVB证券分析师预测该药有望在美国获取近150亿美元的商业机会。

礼来更是频繁加码，继去年6月以24亿美元收购Dice Therapeutics，获得IL-17小分子抑制剂和口服α4β7项目后，又在近日斥资32亿美元收购Morphic Therapeutics，拿下口服α4β7整合素小分子抑制剂MORF-057。

TL1A在IBD治疗中的优势

数据来源：insight，中信建投证券研报

IgA肾病同样是“必争之地”。

去年6月，诺华以35亿美元收购Chinook Therapeutics，获得两款处于临床后期的ETA受体抑制剂Atrasentan和抗APRIL单抗Zigakibart；今年4月，Vertex Pharmaceuticals（福泰制药）以49亿美元收购Alpine，拿下了高效BAFF/APRIL双重拮抗剂Povetacicept。

目前，全球已获批的专门用于治疗IgA肾病的药物不多，仅有2021年底获批的口服布地奈德缓释胶囊Nefecon，以及去年2月获批的AT1R和ETAR双重抑制剂司帕生坦（Sparsentan）。

此外，全球在研的针对IgA肾病的靶点还有CFB、MASP-2、C5等，涉及包括诺华的CFB抑制剂Iptacopan、Omeros Corporation的MASP-2单抗Narsoplimab，以及阿斯利康通过收购Alexion获得的长效C5抗体药物Ravulizumab等。

03

国产自免药物将迎收获期

历史车轮滚滚向前，中国药企也紧跟自免赛道发展的趋势，布局多元化的自免药物。

在JAK抑制剂领域，已有国产药企“修成正果”。

迪哲医药的高选择性JAK1抑制剂戈利昔替尼，已于今年6月获批上市，用于治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）。

值得一提的是，PTCL领域已有近10年没有创新药上市，戈利昔替尼是全球首个且唯一针对PTCL的JAK1抑制剂。另外，戈利昔替尼还计划开展实体瘤、免疫性疾病适应症。

此外，恒瑞医药的艾玛昔替尼、泽璟制药的杰克替尼，已处于上市申请阶段；其他已处于临床阶段的，还有信达生物的伊他替尼（Itacitinib）、先声药业/凌科药业的LNK01001等。

艾玛昔替尼属于第2代JAK抑制剂，目前已获得NMPA受理治疗强直性脊柱炎、中重度特应性皮炎、类风湿关节炎的上市申请。

2018年1月，恒瑞医药与Arcutis公司达成合作，将艾玛昔替尼在美国、欧盟和日本的权益授予后者，可获得共2.23亿美元的首付款和里程碑款，外加销售提成。

​JAK抑制剂竞争格局（仅含临床III期以上产品）（截至2024年5月）

资料来源：insight、公司招股书、国海证券研究所

在IL领域，进军的国产药企也不在少数。

目前，已进入临床阶段的国产IL-17A单抗，包括智翔金泰的赛力奇单抗、恒瑞医药的夫那奇珠单抗、荃信生物QX002N、君实生物JS005、康方生物的古莫奇单抗、三生国健SSGJ-608和丽珠医药/信康合的XKH004。其中，赛力奇单抗、夫那奇珠单抗已提交NDA申请，其余药物均已开展Ⅲ期临床。

已进入临床阶段的国产IL-4R单抗，包括康乃德生物CBP-201、康方生物的曼多奇单抗、三生国健SSGJ-611、康诺亚的司普奇拜单抗（CM310）、智翔金泰GR1802、恒瑞医药SHR-1819、荃信生物QX005N等，多数药物已开展Ⅱ期或Ⅲ期临床。

国内在研的IL-23靶向药物，包括信达生物IBI112、荃信生物QX004N、康方生物IL12/23单抗依若奇单抗（AK101）等，其中依若奇单抗已获NMPA受理治疗中度至重度斑块型银屑病的上市申请；信达也计划递交IBI112治疗银屑病的上市申请；翰森制药于今年4月斥资超11亿元引进QX004N在大中华区的权益。

当前布局IgA肾病的国产药企也较多，包括云顶新耀引进的Nefecon（耐赋康）、荣昌生物的泰它西普、康诺亚的MASP-2单抗CM338、天境生物引进的CD38单抗Felzartamab（菲泽妥单抗），以及恒瑞医药布局的3款IgA肾病新药（HR19042/SHR-2010/SHR-2173）等。

相较之下，当前布局炎症性肠炎（IBD）领域的国内药企不多。今年6月，艾伯维斥资超17亿美元引进了明济生物研发的TL1A单抗FG-M701，不知能否打开蓝海市场。

04

结语

作为仅次于肿瘤的第二大疾病市场，自身药物赛道正吸引着全球药企的目光。

外资药企研发如火如荼，各个细分领域的国产自免药物也即将迎来密集收获期，预示着一场场激烈的竞争大战即将打响。

参考资料：

1.各家公司的财报、公告、官微

2.《20231228-生物制品行业深度报告：自免类疾病，大单品频出，国内产品将步入收获期》，开源证券

3.东海证券、东方证券、中信建投证券、国海证券研报

$迪哲医药-U(688192)$ $荣昌生物(688331)$ $恒瑞医药(600276)$