明星ADC的超级谜团

/ 01 /失败中的积极信号

Trodelvy在NSCLC适应症领域，基本可以宣告全部失败。

此前，Trodelvy已经在二线NSCLC中折戟。EVOKE-01研究结果显示，在既往治疗NSCLC患者中，Trodelvy单药对比多西他赛的OS未达统计学显著性，PFS和ORR也未形成优势。

一线联合K药的EVOKE-03试验原本是Trodelvy在肺癌中翻盘的机会，但又失败了。

此次WCLC大会公布的数据显示：Trodelvy联合K药治疗后mPFS从7.7个月拉长到11.8个月，但仍未达到统计学显著。更直接的失败信号是OS，ADC+PD-L1的治疗组合mOS为21.5个月，反而低于K药单药的22.8个月。

安全性问题进一步放大了失败信号。Trodelvy联合K药组≥3级TRAES发生率达到55.7%，K药单药为16.5%；因治疗相关不良事件停药的比例分别为30.9%和20.1%。

二线失败，一线联合免疫治疗也没有生存获益，Trodelvy可以说基本告别NSCLC了。

一片惨败之中，却有其他积极信号被“抽丝剥茧”放大。此次WCLC大会上，EVOKE-03的数据被进一步细化拆分，结果凸显了人群获益的差异性。

具体来说，患者中亚洲组别共有230人，其中中国患者有107位。目前这部分OS数据尚未公布，但鉴于全球OS HR为1.07，亚洲患者降至0.73，中国患者进一步达到0.65，这已经提示亚洲患者从Trodelvy中获益更多。

PFS也是如此。北美人群HR为1.2，亚洲人群为0.68，可以说整个EVOKE-03试验的PFS获益都是亚洲人群贡献的。

同一款药，Trodelvy在亚洲（中国）患者中的获益与全球数据的失败形成鲜明对比，也引发了更多的思考。

/ 02 /“亚洲人群优势”

到底是亚洲人群对TROP2 ADC更敏感，还是后续治疗方式的差别所致Trodelvy的人群获益差异性，还有待更多统计数据的公布。

但现阶段一些基于人群的统计学研究，已经给出了线索。

亚洲NSCLC患者与欧美患者在疾病谱上存在一定区别，腺癌、女性以及从不吸烟患者占比更高，EGFR等驱动基因改变也更常见。

其中，不吸烟对疗效的影响，如吸收减少、代谢减慢、药物分布受限等是已经被证实的。而EGFR突变能增强肿瘤细胞对TROP2 ADC的内吞作用，也经过了临床验证。

虽然EVOKE-03已经排除了EGFR、ALK、ROS1阳性患者，但不同地区患者在肿瘤生物学上的基线差异依然存在。对于TROP2 ADC来说，TROP2表达、肿瘤细胞内吞以及肿瘤微环境等因素，都可能影响药物最终表现。

事实上，不止是肺癌，Trodelvy目前已获批的乳腺癌适应症也提示了人群获益的差异。其全球获批依据的ASCENT研究结果ORR为33.3%，PFS为5.5个月，OS为13个月。而亚洲桥接EVER-132-001研究显示，ORR为38.8%，mPFS为5.55个月，OS为14.7个月，均高于全球数据。

这一现象也曾发生在HER2 ADC的临床试验中。DESTINY-Lung05是一项为中国HER2突变NSCLC患者开展的II期单臂桥接临床试验，结果显示T-DXd在后线治疗中，ORR达到56.9%，mPFS为9.9个月。其对应的全球II期DESTINY-Lung01研究，ORR、mPFS分别为55%和8.2个月，同样是国内表现高于全球数据。

甚至于，亚洲人群的研究数据优势不仅是针对ADC，免疫治疗药物在亚洲人群中也存在类似现象。

近期发表在Ther Adv Med Oncol上的文章，分析了不同人群对免疫检查点抑制剂的反应差异。整体上，亚洲人群对免疫治疗的反应更好，总生存期或无进展生存期更长，部分研究中6个月生存率甚至达到欧美患者的两倍。

EVOKE-03研究中也能看到类似的迹象，全球K药单药组的mOS为22.8个月，中国患者则达到27.9个月。

除了患者对药物的敏感性差异，不同地区治疗方案的差异也可能导致获益差异。尤其是OS数据还会受到后续治疗的影响，不同地区在后线药物治疗选择和临床实践上的差别，都可能进一步拉开OS。

这也意味着，EVOKE-03研究中积极的亚洲信号出现原因是多方面的。而当我们跳出EVOKE-03已经不难发现，随着越来越多的全球临床数据出现，亚洲临床结果更好的现象，似乎已成为一种普遍现象。

/ 03 /中国数据，如何证明自己

同为TROP2 ADC，科伦博泰的Sac-TMT已经在一线NSCLC患者中显示出了更优秀的生存获益。OptiTROP-Lung05研究中，sac-TMT联合K药将疾病进展或死亡风险降低65%，PFS HR达到0.35，ORR从42.0%提高到70.2%。

EVOKE-03失败后，Sac-TMT的竞争者又少了一位。但鉴于Trodelvy在全球与亚洲的临床数据差异，Sac-TMT的临床表现也难免受到质疑。毕竟，OptiTROP-Lung05目前公布的关键数据来自中国患者。

事实上，围绕中国临床数据的争议一直存在。早期国产药物也确实出现过国内临床数据出色、全球数据不佳的情况。

典型如Claudin 18.2 ADC EO-3021，其在中国启动的I期试验中表现优异：17例可评估药效的胃癌患者中，ORR为47.1%，DCR为64.7%。然而，美国开展的临床Ⅰ期结果却不及市场预期，在36名可评估的胃癌患者中，ORR仅为22.2%，DCR为72.2%，该药也因此被合作伙伴Elevation Oncology终止开发。

此前面对这类质疑，国内药企相对被动。包括信迪利单抗、索凡替尼在内的中国药物，都曾在FDA申报中因为关键临床数据主要来自中国，而遭遇监管层面的阻碍。

但如今，从药品质量到临床研究设计，从监管体系到临床试验规范，中国已经建立起越来越成熟的创新药临床研发体系。越来越多MNC从中国Biotech引进创新资产，也为中国创新药的质量和临床数据提供了背书。

默沙东接手Sac-TMT后，开展了17项全球III期临床研究，其中TroFuse-005已率先公布阳性结果，在既往接受铂类化疗和免疫治疗的晚期子宫内膜癌患者中达到PFS和OS双主要终点。

尽管这组全球数据并不能直接回答NSCLC面临的质疑，但至少说明Sac-TMT已经在更大范围人群中证明了疗效。

而面对中国临床数据的争议，一些MNC此前也给予了正面回应。

BioNTech的联合创始人Özlem Türeci曾表示：“数据不可重复不是中国特有的问题，中国的数据与其他地区的数据一样可靠，可以被广泛采用”。

GSK肿瘤研发负责人Hesham Abdullah此前在谈及公司与翰森制药合作开发B7-H4 ADC时也表示，GSK自身研发项目数据与中国临床试验中的结果一致。辉瑞更是在与三生制药合作之前，就实地考察过，对国内临床数据反复求证，确认后才达成合作。

借助MNC完成全球临床开发，也成为了创新药证明自己的一种方式。而更主动的方式，则是直接在海外开展临床试验。

比如百济神州泽布替尼正是借助全球MRCT设计临床试验，最终获得FDA完全批准；恒瑞医药也已在多个国家和地区设立了研发中心，目前正推进7项国际多中心Ⅲ期研究。

这些全球临床试验推进背后，MRCT、临床数据桥接（Bridging Study）、数据互认（Mutual Recognition）也成为了创新药海外申报的重要策略。

当然，一切的基础是产品本身。只有真正有价值的创新药，才能经受住全球临床的考验。

今天的中国创新药，已经走到了一个全新的发展阶段。速度依然是我们的核心竞争力，但越接近全球舞台，越需要建立的是与全球患者对话的临床体系、拿出实打实的临床证据。

这也是接下来，所有出海的创新药，必须要回答的问题。

​